Terapi-fit

The Terapi-fit-Teori kembali ke Koshland dan sesuai dengan peluasan prinsip kunci-kunci, yang didasarkan pada ketepatan kesesuaian struktur anatomi. Induced-fit merujuk kepada enzim seperti kinase yang mengubah konformasi mereka untuk membentuk kompleks enzim-ligan. Sekiranya terdapat kecacatan enzim, prinsip fit induced dapat dipengaruhi oleh gangguan.

Apakah Induced Fit?

Banyak proses dalam badan berfungsi berdasarkan prinsip kunci-kunci atau tangan-dalam-sarung tangan. Ini berlaku, misalnya, untuk sambungan yang diartikulasikan. Kepala sendi bergerak di soket sendi seperti kunci di kunci atau tangan di sarung tangan. Pintu hanya terbuka apabila kunci berada tepat di kunci. Dalam konteks yang sama, fungsi tubuh tertentu hanya dibuka apabila struktur bertemu dengan tepat.

Induced-fit adalah bentuk khas prinsip kunci-dalam-kunci. Ini adalah teori untuk pembentukan kompleks protein-ligan, contohnya kompleks enzim-substrat dalam konteks reaksi yang dikatalisis enzim.

Daniel E. Koshland dianggap orang pertama yang menerangkan teori tersebut dan pertama kali mengemukakannya pada tahun 1958. Tidak seperti prinsip kunci-kunci, teori induced-fit tidak mengandaikan dua struktur statik. Dalam kes kompleks protein-ligan khususnya, perubahan konformasi protein yang terlibat harus memungkinkan kompleks tersebut terbentuk. Ligan dan protein, atau lebih tepatnya enzim, Koshland dilihat sebagai dinamik dan berbicara tentang interaksi yang menggerakkan kedua-dua pasangan ke perubahan konformasi demi pembentukan kompleks.

Fungsi & tugas

Terdapat kekhususan yang mengikat antara enzim dan substrat. Kekhususan mengikat ini menyiratkan prinsip kunci-kunci. Setiap enzim mempunyai pusat aktif. Untuk pembentukan kompleks dengan ligan, pusat ini dibentuk dengan tepat sedemikian rupa sehingga hampir sama dengan bentuk ruang substrat yang dimaksudkan.

Walau bagaimanapun, dalam banyak enzim, pusat aktif dalam setiap kes adalah dalam bentuk yang tidak begitu tepat selagi tidak terikat pada substrat. Pemerhatian ini nampaknya bertentangan dengan prinsip kunci-dan-kunci, kerana enzim dan ligan mereka pada awalnya nampaknya menyesuaikan bentuknya.

Sebaik sahaja enzim melekat pada ligan, interaksi molekul diciptakan. Interaksi ini pada tahap intermolekul membawa kepada perubahan konformasi enzim. Konformasi difahami bermaksud pelbagai kemungkinan susunan atom individu dalam molekul yang dihasilkan dari putaran sederhana di sekitar sumbu. Perubahan konformasi enzim sesuai dengan perubahan susunan spasial molekulnya dan hanya memungkinkan pembentukan kompleks enzim-substrat.

Heksokinase sebagai enzim memangkinkan, sebagai contoh, langkah pertama glikolisis. Sebaik sahaja enzim-enzim ini bersentuhan dengan glukosa substrat, fit yang disebabkan oleh pengertian pembentukan "induced fit" dapat dilihat. Enzim heksokinase fosforilasi glukosa ligannya dengan menggunakan ATP untuk membentuk glukosa-6-fosfat.

Struktur air menyerupai dalam kumpulan alkohol atom C6, yang enzim fosforilasi semasa tindak balas. Kerana ukurannya yang kecil, molekul air dapat menempel pada pusat aktif enzim, sehingga hidrolisis ATP akan dihasilkan. Walau bagaimanapun, pemetaan yang diinduksi membolehkan heksokinase mengkatalisis penukaran glukosa dengan kekhususan tinggi, sehingga hidrolisis ATP harus dilakukan sedikit. Dengan mekanisme muat-induksi, kekhususan substrat meningkat.

Prinsip dalam organisma manusia dapat dipatuhi terutama dalam hal kinase. Penyesuaian yang disebabkan tidak berlaku untuk setiap kompleks reseptor ligan, kerana perubahan konformasi kedua-dua pasangan dalam banyak keadaan adalah had semula jadi.

Penyakit & penyakit

Prinsip induced-fit terganggu sekiranya terdapat kecacatan enzim yang berlainan. Dalam fenilketonuria, misalnya, enzim dibatasi dalam aktiviti atau gagal sepenuhnya. Biasanya ini disebabkan oleh kecacatan genetik. Dalam fenilketonuria, enzim fenilalanin hidroksilase rosak. Fenilalanin tidak lagi ditukar menjadi tirosin dan terkumpul dengan sewajarnya. Bahan neurotoksik timbul, sehingga selain kecacatan mental, pesakit cenderung mengalami kekejangan. Kecacatan enzim biasanya genetik dan disebabkan oleh urutan asid amino yang salah dikodkan dalam DNA.

Penyakit metabolik yang disebabkan oleh kecacatan enzim dan prinsip induced-fit yang terganggu dikenali sebagai enzimopati. Kecacatan piruvat kinase terdapat, misalnya, dalam gen PKLR yang salah mengekod. Gen ini terletak pada lokus gen 1q22 kromosom 1. Pelbagai mutasi alel PKLR piruvat kinase diketahui, yang muncul sebagai kecacatan dalam bentuk R.

Penyakit Hers sekali lagi disebut sebagai glikogenosis jenis VI dan tergolong dalam kumpulan penyakit penyimpanan glikogen. Ia adalah gangguan metabolik autosomal resesif atau berkaitan X kerana kekurangan enzim. Lebih tepat lagi, penyebabnya terletak pada kecacatan enzim yang berlainan dalam sistem fosforilase kinase di dalam hati dan otot. Dalam konteks ini, misalnya, kecacatan fosforilase-b-kinase berkait-X di hati, kecacatan fosforilase hati dari pewarisan resesif autosom dan kegagalan gabungan fosforilase-b-kinase dalam hati dan otot diketahui.

Berkaitan dengan fosforilase hati, mutasi penyebabnya dilokalisasi pada gen PYGL dan oleh itu pada kromosom 14q21 hingga q22. Kekurangan fosforilasi otot hati gabungan telah dikaitkan dengan mutasi pada gen PHKB pada lokus 16q12-q13. Mutasi kausal pada gen PHKA2 pada lokus Xp22.2-p22.1 dikenal pasti untuk kecacatan berkaitan X pada fosforilase kinase hati. Glikogenosis lain juga dapat membatalkan kesan fit yang disebabkan oleh kinase yang sesuai atau menjadikannya lebih sukar.