Calcineurin

Calcineurin (CaN) adalah protein fosfatase yang memainkan peranan penting dalam mengaktifkan sel-sel T dari sistem kekebalan tubuh, tetapi juga aktif dalam jalur isyarat lain yang dimediasi oleh kalsium di seluruh badan. Dengan mendeposforilasi protein NF-AT, enzim ini memulakan serangkaian transkripsi gen yang bertanggungjawab terutamanya untuk kerja khas limfosit T. Berkat kedudukan penting ini, calcineurin adalah titik permulaan bagi beberapa kaedah terapi imunosupresi.

Apa itu calcineurin?

Enzim terdiri dari dua subunit: Calcineurin A (kira-kira 60 kDa) mengurus fungsi katalitik dan mempunyai laman pengikat tenangodulin, sementara calcineurin B (sekitar 19 kDa) aktif aktif dan mempunyai dua laman pengikat ion kalsium.

Dalam keadaan dasar, CaN tidak aktif kerana sebahagian protein menyekat pusat aktif - ini disebut autoinhibition. Pengikatan kododulin dan ion kalsium yang diaktifkan kalsium diperlukan untuk pengaktifan lengkap. Sebagai fosfatase, calcineurin diberi nombor EC 3.1.3.16, yang terdiri daripada enzim-enzim yang menjadi pemangkin hidrofit dephosforilasi serin dan residu threonine protein lain.

Fungsi, kesan & tugas

Tapak pengikatan substrat enzim selektif terutama untuk NF-ATc (faktor nuklear sel T diaktifkan, sitosolik). Faktor transkripsi ini terdapat dalam plasma sel limfosit. Dalam keadaan tanah, NF-Atc difosforilasi dan oleh itu tidak aktif.

Peranan calcineurin dalam tindak balas imun bermula dengan pengambilan antigen - mis. virus, bakteria atau komponen sel degenerasi - oleh sel sistem imun (monosit, makrofag, sel dendritik dan sel B). Bahan ini kemudian diproses dan disajikan di permukaan sel.

Apabila sel-sel antigen yang hadir bersentuhan dengan reseptor sel-sel-sel-T, lata isyarat digerakkan. Rangsangan ekstraselular ini meningkatkan kepekatan kalsium dalam sel. Ion kalsium mengikat CaN B, yang dengan mengubah struktur protein melarutkan domain autoinhibitory CaN A dan memediasi pengikatan tenangodulin ke CaN A. Ini menjadikan calcineurin aktif secara katalitik dan mendeposforilasi kawasan kaya serine (SRR) di terminal amino NF-ATc. Ini menghasilkan perubahan konformasi NF-ATc, akibatnya faktor transkripsi diangkut ke dalam nukleus sel. Di sana ia mencetuskan transkripsi beberapa gen yang bertanggungjawab, antara lain, untuk pengeluaran interleukin seperti IL-2.

IL-2 juga memastikan pengaktifan sel pembantu T dan sintesis sitokin, sehingga mengarahkan kerja sel T sitotoksik. Sementara sel pembantu mengawal limfosit lain dalam tindak balas imun - mis. dengan pematangan sel B ke sel plasma atau sel memori dan pengaktifan fagosit - sel T sitotoksik bertanggungjawab untuk pemusnahan sel yang dijangkiti atau degenerasi di dalam badan. Oleh kerana jalan ini tidak dapat diikuti tanpa calcineurin, enzim memainkan peranan penting dalam tindak balas imun.

Protein sasaran enzim selanjutnya adalah protein pengikat elemen tindak balas cAMP (CREB) dengan pengaruh mis. pada sistem saraf dan jam dalaman dan faktor penambah miosit 2 (MEF2), yang sebahagiannya bertanggungjawab untuk pembezaan sel dalam perkembangan embrio dan berperanan dalam tindak balas tekanan beberapa tisu pada orang dewasa.

Pendidikan, kejadian, sifat & nilai optimum

Terdapat isoform yang berlainan dari dua subunit (isoform CaN A: 3, isoform CaN B: 2), beberapa di antaranya dinyatakan berbeza bergantung pada kawasan badan. Khususnya, CaN A γ menonjol, yang berlaku secara eksklusif di testis dan terlibat dalam pematangan biji di sana. Walaupun memainkan peranan penting dalam sistem kekebalan tubuh dan saraf, seseorang dapat menganggap bahawa calcineurin dapat dijumpai di hampir semua tisu. Peraturan berlaku kurang melalui peningkatan atau penurunan sintesis tetapi melalui CAIN inhibitor calcineurin. Ini mencegah mis. penyahfosforilasi NF-AT.

Peraturan maklum balas negatif oleh RCAN1 memastikan bahawa tidak ada kepekatan sitosolik CaN yang terlalu tinggi berlaku. NF-AT yang diaktifkan (disfosforilasi) mengikat kepada penggalak gen RCAN1 dalam nukleus sel dan dengan itu mencetuskan transkripsi. RCAN1 yang dihasilkan mengikat CaN dan menghalang aktivitinya.

Penyakit & Gangguan

Calcineurin adalah sasaran perencat calcineurin seperti Cyclosporine, pimecrolimus dan tacrolimus. Dengan menghalang tindakan fosfatase CaN, imunosupresi disebabkan, yang mis. selepas pemindahan organ untuk mengurangkan kemungkinan penolakan atau penyakit autoimun untuk memerangi proses keradangan.

Oleh itu, penghambat CaN juga digunakan untuk rawatan penyakit dari kumpulan reumatoid. Pendekatan lain yang sedang dikaji adalah memerangi tuberkulosis, skizofrenia dan diabetes. Kehadiran eksklusif CaN A γ di testis menunjukkan kemungkinan peranan dalam pembangunan alat kontraseptif. Dalam kes hipertrofi jantung di mana jalur isyarat CaN-NA-FT terlibat, perkembangan hipertrofi dapat dicegah dengan pemberian perencat CaN.

Orang dengan sindrom Down mempunyai tiga 21 kromosom dan bukannya dua yang biasa, yang mengekod protein penghambat calcineurin. Inhibitor ini menghalang calcineurin daripada berinteraksi dengan sel-sel saluran darah dan mencetuskan proses percambahan di dalamnya. Fakta ini sangat penting dalam kes tumor, kerana ini, antara lain, memastikan bekalan darah mereka melalui calcineurin. Melakukan intervensi pada tahap ini dapat mencegah perkembangan barah dengan berkesan. Oleh itu, anda boleh menemui mis. kejadian tumor yang jauh lebih rendah pada orang dengan sindrom Down dan berharap penghambatan proses ini yang disasarkan akan memberikan kelebihan dalam memerangi barah pada masa akan datang.

Baru-baru ini, terdapat juga bukti yang semakin meningkat bahawa disregulasi kalsineurin yang berkaitan dengan usia juga dapat berperan dalam perkembangan penyakit saraf seperti Alzheimer. Penyelidikan ke arah laluan isyarat di mana enzim terlibat menunjukkan semakin banyak bintik putih pada peta biokimia. Pada masa yang sama, ini membuka harapan bahawa dengan bantuan protein utama ini kita akan dapat memahami dan merawat sebilangan besar penyakit yang berlainan di masa depan.